氣相色譜儀GC測定藥物中的殘留溶劑
藥物中的殘留溶劑（ Residual Solvent ）系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能*去除的有機溶劑。由于溶劑沒有療效，故所有殘留溶劑均應(yīng)盡可能除去，以使產(chǎn)品符合其規(guī)范、GMP或其他基本的質(zhì)量要求。
本文的研究目的:控制藥物質(zhì)量，保障病人用藥安全。
一、研究方法的建立
氣相色譜法（GC法）：為殘留溶劑檢測的方法，2005版中國藥典推薦采用頂空毛細管
二、進樣方法
a.直接進樣：沸點高的溶劑或受熱不易分解的樣品
優(yōu)點：簡便、無需設(shè)備，進樣量大
缺點：污染進樣口及柱子，溶劑峰響應(yīng)大，樣品分解產(chǎn)物或溶劑雜質(zhì)峰可能影響測定，對溶劑的純度要求高
b．頂空進樣：沸點低的溶劑或樣品本身對測定有影響
優(yōu)點：在較低溫度下進行，避免組分分解；減少溶解樣品的溶劑量和樣品本身對色譜系統(tǒng)的干擾和污染，縮短分析時間，增加色譜柱的壽命。
缺點：需要特定的頂空進樣裝置，成本較高，對沸點較高的溶劑檢測靈敏度不夠，一般多應(yīng)用于沸點100℃以下的溶劑
三、供試品溶液和對照品溶液的配制
1.溶劑的要求：能同時溶解樣品和待檢殘留溶劑，不干擾待檢殘留溶劑的測定，能使樣品和待檢殘留溶劑保持相對穩(wěn)定。
一般認為水是溶劑，特別是頂空進樣系統(tǒng)。因為水中不含有機溶劑，故干擾較少，且在FID檢測器上，以水為溶劑時，各殘留溶劑的靈敏度較高
2.供試品溶液：樣品*溶解，以使其中的殘留溶劑釋放,否則當(dāng)殘留溶劑被包裹在樣品晶格中時就不能被檢測出來，可能造成結(jié)果與實際情況*不符
水溶**物：水
非水溶**物：不揮發(fā)的酸、堿液；DMF或DMSO可以單使用，也可以混合使用
注意：測定含氮的堿性溶劑時，供試品溶液應(yīng)不呈酸性，以免被測物與酸反應(yīng)后不易汽化。
測定酯類溶劑時不能采用酸或堿溶液，以免發(fā)生水解
對照品溶液：與供試品溶液相同
3.供試品溶液和對照品溶液濃度的確定
根據(jù)殘留溶劑的限度規(guī)定配制供試品溶液和對照品溶液，濃度應(yīng)能滿足系統(tǒng)定量測定的需要。
一般供試品取樣量為0.1～1g ，若為限度試驗，對照品溶液的濃度可按殘留溶劑規(guī)定的限度配置；若為定量測定，則按實際殘留量配置，濃度相差不超過兩倍為宜。必要時，應(yīng)重新調(diào)整 。
四、色譜柱
填充柱:價格便宜，但柱效低，分離復(fù)雜樣品的能力差
毛細管柱：柱效高，靈敏度高，分離好
i. 分離非極性物質(zhì)：一般選用非極性柱，各組分按沸點順序流出色譜柱，沸點低者先出。若試樣中有極性組分，相同沸點的極性組分先出峰。
ii. 分離中等極性物質(zhì)：一般選用中等極性柱，各組分基本仍按沸點順序流出色譜柱，沸點低者先出。但沸點相同極性與非極性組分，極性組分后出峰。
iii.分離極性物質(zhì)：一般選用極性柱，各組分按極性順序流出色譜柱，極性低者先出。
iv. 但按照相似相溶的原理選擇色譜柱時，還要注意混合物中組分性質(zhì)的差別情況，如分離極性與非極性混合物，一般選用極性柱。分離沸點差異較大的混合物，一般選用非極性柱。
v.測定含氮的堿性有機溶劑時，由于普通氣相色譜儀的不銹鋼管路、進樣器襯管等對有機胺等含氮的堿性化合物具有較強的吸附作用，致使其檢出的靈敏度降低。通常采用弱極性色譜柱或經(jīng)堿處理過的色譜柱分析含氮的堿性有機溶劑，如果采用胺分析柱進行分析，則效果更好。
五、檢測器
FID ：靈敏度高，通用，線性范圍寬，但檢測時樣品被破壞，一般只能測定含碳化合物.
N2：H2：Air=1：1~1.5：10
ECD ：是一種高靈敏度、高選擇性的檢測器。只對含電負性強的元素的化合物如含鹵素、硫、氮、羰基、氰基等的化合物有響應(yīng)。
特別適合含鹵素元素的化合物的測定.
六、定量方法
a) 外標法
b) 內(nèi)標法
c) 標準加入法:利用加入該組分前后色譜峰響應(yīng)信號的變化而計算被測組分含量的方法
測定供試品
測定供試品＋對照品
七、其他檢測方法
液相色譜法（如測定吡啶）、離子色譜法（如測定N-甲基吡咯烷酮）、氣質(zhì)聯(lián)用、液質(zhì)聯(lián)用、干燥失重法等可作為氣相色譜法的重要補充。
八、氣相色譜儀GC測定藥物中的殘留溶劑測定結(jié)果判斷
確定藥物中未知殘留溶劑的方法
1、 初選
a) 將供試品配成0.1g/ml的溶液，分別使用非極性的SPB-1和HP-FFAP毛細管柱，按照中國藥典2005年版二部附錄殘留溶劑測定法第二法中各自的程序升溫條件，以丁酮為參比溶劑，用頂空氣相譜法分別測定藥品中各揮發(fā)性組分的保留時間，并計算相對于丁酮的相對保留時間（RRT）
b) 將兩個色譜系統(tǒng)下得到的RRT與中國藥典2005年版二部附錄表3中各有機溶劑的RRT參考值進行比較，選擇出數(shù)據(jù)相近（相對誤差小于5%）者；而在兩個系統(tǒng)中均出現(xiàn)的有機溶劑即可初步判定為藥品中可能存在的殘留溶劑。
2、 判斷
a) 以初選結(jié)果為檢測對象，參考中國藥典2005年版二部附錄殘留溶劑測定法*法，選擇適當(dāng)?shù)牡葴厣V系統(tǒng)和色譜條件，將供試品中測得的色譜峰的保留時間與相應(yīng)的對照品的保留時間比較，并用標準加入法進一步證明初選結(jié)果的正確性
b) 對一些微量殘留的一類溶劑或工藝中未提及的溶劑，為慎重，可采用GC-MS或GC-IR技術(shù)，對所檢測到的殘留溶劑作進一步的確認。
c) 若必要，可在等溫條件下，將樣品濃度提高到0.5g/ml，進一步考察樣品中可能存在的其他微量元素。
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